Dopo gli eventi di Marvel's Spider-Man Remastered, il teenager Miles Morales si abitua alla sua nuova casa mentre segue le orme del suo mentore, Peter Parker, come nuovo Spider-Man. Ma quando una forza oscura minaccia di distruggere il suo nuovo mondo, il giovane eroe si rende conto che da grande potere derivano grandi responsabilità. Per salvare Marvel's New York, Miles deve assumere il ruolo di Spider-Man e farlo suo completamente.

Miles Morales scopre poteri esplosivi che lo distinguono dal suo mentore Peter Parker. Padroneggia le sue uniche e bioelettriche Venom Attacks, la sua straordinaria invisibilità, dispositivi e abilità, e sfreccia nell'aria con spettacolari manovre di ragnatela.

Una lotta accesa per il potere scoppia a Marvel's New York tra una losca azienda energetica e un esercito criminale ad alta tecnologia. La nuova casa di Miles diventa il palcoscenico di questo scontro. Deve imparare quale prezzo comporta la vita da supereroe e cosa è disposto a sacrificare per il bene comune.