In questo gioco di sopravvivenza horror in terza persona, guidato da una narrazione e ambientato 300 anni nel futuro, il giocatore assumerà il ruolo di Jacob Lee – una vittima del destino gettata nel Black Iron Prison, un penitenziario di massima sicurezza situato sulla luna di Giove, Callisto. Quando i detenuti iniziano a trasformarsi in creature mostruose, il carcere viene gettato nel caos. Per sopravvivere, Jacob dovrà combattere per raggiungere la salvezza e fuggire dal Black Iron Prison, mentre svela i segreti oscuri e inquietanti sepolti sotto la superficie di Callisto.

Utilizzando una combinazione unica di sparatorie e combattimenti ravvicinati, Jacob dovrà adattare le sue tattiche per affrontare le creature in rapida evoluzione, mentre cerca di raccogliere nuove armi, equipaggiamenti e abilità per sfuggire alla crescente minaccia e scappare dagli orrori della Luna Morta di Giove.

L'edizione Day One include: The Callisto Protocol, skin per il personaggio e le armi Retro Prisoner.