La popolazione degli Stati Uniti è stata quasi completamente sterminata dalla pandemia di un fungo mortale vent'anni fa. La natura si sta riprendendo le città abbandonate, e i pochi sopravvissuti si uccidono a vicenda per procurarsi cibo, armi e tutto ciò di cui possono appropriarsi. Il governo degli Stati Uniti è collassato molto tempo fa. La maggior parte dei sopravvissuti non infetti vive in zone di quarantena controllate dai militari. Gli infetti, invece, si abbandonano al degrado al di fuori di queste aree protette e repressive.

Dopo l'ormai quasi totale estinzione della popolazione, la natura ha riconquistato le città. In questo contesto inizia una lotta per la sopravvivenza tra due persone, che dovranno affrontare insieme: il navigato contrabbandiere di armi Joel, che ricorda ancora il mondo pre-pandemia, e la quattordicenne Ellie, cresciuta nell'epoca successiva all'uscita della malattia. Joel promette a un amico morente di portare la ragazza fuori dalla pericolosa Hunter City in un'altra zona di quarantena. Questo compito apparentemente semplice si trasforma presto in un viaggio profondo attraverso gli Stati Uniti.

Fazioni di sopravvissuti ostili, infetti e la mancanza di risorse rendono la missione per questi due estranei apparentemente impossibile. Solo uniti possono affrontare le sfide e garantire la propria sopravvivenza. Legati dal loro destino comune e da esperienze decisive, nel tempo si sviluppa un'amicizia profonda e unica tra i due personaggi così diversi. Il giocatore vivrà in prima persona la solitudine e la situazione desolante dei due durante il loro viaggio. La storia affronta temi come la lealtà e l'amore, ma anche la vendetta in un modo mai visto prima in un videogioco. Il giocatore si prepara a un'emozionante montagna russa di sentimenti.