Certo che puoi, perché non dovresti? Il disco rigido si comporta come qualsiasi altro supporto di archiviazione del PC.
Ma ricorda... L'accesso a un hard disk esterno da 2,5 pollici tramite USB è più lento di quello a un disco interno da 3,5 pollici o addirittura a un SSD. Personalmente, per i giochi sceglierei sempre i dischi interni. Quelli esterni solo per il backup dei dati o per qualsiasi tipo di outsourcing, se necessario.